在精細化學品和醫(yī)藥化學生產中，幾十年來一直采用反應釜來完成合成反應，其特點是：廢水廢氣排放多(因環(huán)保檢查不定期停產)、反應過程危險(化工和制藥企業(yè)的事故大多來自此車間)、反應時間長、收率低、溫度濃度不均勻、傳熱能力差、占地面積大、工人數(shù)量多等。但近兩年，隨著國家環(huán)保進程的推進，此類化工和醫(yī)藥企業(yè)壓力陡增，亟待用新工藝來解決環(huán)保、安全和效率等突出問題。
近幾年來，在歐美發(fā)達國家正在普及一種新的綠色反應技術——流動化學技術，也稱微反應連續(xù)合成技術。此技術把攪拌釜的間歇過程變?yōu)檫B續(xù)過程，可以提升反應過程安全性，提高反應收率和效率，其主要構成部分如下：
圖1 流動化學系統(tǒng)流程圖
如圖所示，物料通過高壓輸液泵輸送到微反應器中，在高壓密閉的微通道管路中，通過溫度控制，，使合成反應能夠快速完成并極大提高收率，背壓閥能夠人為控制反應器內壓力，物料在出口處通過在線檢測器檢測合成結果，經(jīng)過檢測后的產品可通過樣品采集器按預設的收集條件收集到不同的容器中。整個反應系統(tǒng)可通過管理軟件實現(xiàn)自動控制，具有方法建立、模塊搭建、模塊參數(shù)設置，全反應過程參數(shù)實時監(jiān)控，數(shù)據(jù)追溯，用戶管理及智能專家數(shù)據(jù)庫等功能，專用管理軟件可將整個反應體系效率發(fā)揮到極致。
2 什么反應適合流動化合成改造
根據(jù)相關文獻報道，流動化學技術適合的類型反應有：(1)快速強放熱反應，比如硝化、磺化等反應過程，通過流動化學技術可以極大提高傳熱效率，控制反應過程溫升，提高反應過程安全性；(2)危險類反應，比如加氫、氧化和鹵化等反應過程，通過流動化學技術可以更好地控制反應過程溫度和壓力，同時減少體系內物料滯留量，從而提高反應過程安全性；(3)對于一些高溫&高壓的反應過程，也可以通過流動化學技術得以實現(xiàn)。
而由于流動化學技術的特點，其并不適合所有的反應類型，其通常不適用的反應過程有：(1)反應過程中有大量固體產生的過程，該類反應過程容易造成反應管路堵塞，損害背壓閥等反應部件；(2)本征動力學上的慢反應，比如反應時間在30min以上的反應過程。
3 流動化學的各個模塊組成
3.1 供料系統(tǒng)
在流動化學中，供料系統(tǒng)是整個流動化學動力來源，是決定能否精準完成流動化學反應的關鍵因素，其供料的準確性、穩(wěn)定性、可靠性，輸送原料的包容性是評價供料系統(tǒng)的關鍵因素。現(xiàn)有供料系統(tǒng)一般多采用不同流速的高壓恒流輸液泵，傳統(tǒng)的高壓恒流輸液泵在特定條件下具有流量穩(wěn)定、運行可靠、結構簡單，成本較低等優(yōu)勢，這也是流動化學供料系統(tǒng)選用此泵的主要原因。對于大部分的物料輸送，該泵均可以實現(xiàn)。歐世盛推出了DP系列雙柱塞高壓恒流輸液泵，流量范圍1~500ml/min，壓力范圍10~40 MPa，可以解決大部分體系供料需求。
圖2 DP系列雙柱塞高壓恒流輸液泵
但隨著流動化學應用越來越廣，反應體系條件越來越復雜，輸送原料種類越來越多，在使用傳統(tǒng)高壓恒流泵時，由于其結構的特殊性，進出口單向閥常被污染，無法正常工作，導致供料流量不穩(wěn)，不準，同時當遇到丙三醇之類的粘性原料時，單向閥很難順利關閉，失去作用，嚴重制約了粘性原料的輸送，另外對于氫氟酸之類的具有強腐蝕性的原料，由于傳統(tǒng)高壓恒流輸液泵內的寶石或陶瓷柱塞桿會與氫氟酸反應，無法輸送氫氟酸之類的原料。為了能夠適應流動化學應用快速發(fā)展，擴大應用范圍，輸送多種類型的原料，為流動化學提供一顆強有力的“心”，歐世盛公司在國內首次推出了無閥雙頭高壓注射泵，雙注射泵無脈動交替運行，無機械單向閥，適用于常規(guī)液體、高粘性液體、含納米顆粒液體的連續(xù)輸送；與液體接觸材料為特種蒙乃爾合金、FFKM、PTFE等耐腐蝕材料，可耐受氫氟酸等強腐蝕性液體；同時可配泵頭加熱裝置，加熱溫度達130℃，實現(xiàn)連續(xù)高溫液體輸送；大扭矩驅動實現(xiàn)可提供0-8MPa系統(tǒng)壓力輸送動力；5級滾珠絲杠與編碼電機驅動相結合，提供0.01~100mL/min的流量范圍，體積小巧，可輕松放在通風櫥內，還可通過電腦實現(xiàn)遠程操控；從而滿足流動化學反應中的多種供液需求。該泵可以輕松實現(xiàn)絕大部分體系的輸送要求，我們給它命名“供液魔方”，英文名字“L-cube”。
圖3 L-cube供液魔方HP系列無閥雙頭高壓恒流注射泵
歐世盛根據(jù)HP系列無閥雙注射泵設計思路，進一步細分應用需求，推出一款LP系列無閥雙頭低壓恒流注射泵，此刻泵延續(xù)了HP系列高壓注射泵成熟技術，采用溶劑選擇閥代替了傳統(tǒng)機械單向閥，保障輸液泵長期無脈動工作輸送液體，與液體接觸材料為陶瓷、FKM、PTFE等耐腐蝕性材料，LP泵適用于反應體系內壓力不高，高粘流體，含納米顆粒等常規(guī)泵等無法輸送流體，對輸送物料長期穩(wěn)定性要求高，對供液波動要求高，非氫氟酸類物料輸送。
圖4 L-cube供液魔方LP系列無閥雙頭低壓恒流注射泵
3.2 微反應器
目前在國內有幾十家制作加工微反應器的企業(yè)，樣式有板式、管式，材料有碳化硅、不銹鋼、哈氏合金等多種規(guī)格，但在流動化學中，微反應器的關鍵在于設計，不同反應類型需要配置不同的微反應器。歐世盛公司已跟多家微反應器供應商建立聯(lián)系，可協(xié)助提供適應多種反應類型的微反應器。并可以協(xié)助聯(lián)系國內頂尖流動化學研究團隊，協(xié)助工藝開發(fā)。
3.3 壓力控制模塊---全自動背壓閥
在連續(xù)化學中的高壓反應過程需要背壓閥來進行實現(xiàn)調節(jié)。目前實驗室連續(xù)化學中壓力控制一般通過人工手動調節(jié)背壓閥的方式進行反應體系壓力控制。此種方式存在壓力控制不穩(wěn)定，調節(jié)頻繁，且無法做到方法朔源等問題。基于目前實驗室應用現(xiàn)狀，歐世盛公司在國內首次設計開發(fā)出一款智能全自動背壓閥，此閥內置自學習功能，通過自學功能，可在3秒內可快速實現(xiàn)壓力調節(jié)，提高效率；可根據(jù)應用方法需要，設定壓力梯度，即不同時間段，自動實現(xiàn)不同的壓力梯度值；可通過RS232/RS-485/Bluetooth等多種通信接口實現(xiàn)電腦遠程控制。該自動部件的出現(xiàn)提高了工藝開發(fā)效率，配合在線檢測器及樣品采集器，為工藝開發(fā)提供了有力工具。
圖5 全自動背壓閥
3.4 在線檢測模塊
目前在實驗室，合成反應中樣品檢測都需要借助單獨的檢測設備，如：HPLC、MS(LCMS,GCMS)、NMR進行檢測。此過程包括了反應淬滅，樣品前處理，樣品配置，樣品檢測，樣品回收及后處理。對于監(jiān)測正在進行中的反應，其存在著諸多弊端：(1)不能真實反映體系中各組份的真實含量；(2)無法實時監(jiān)測連續(xù)反應合成實驗的反應變化情況；(3)操作復雜，檢測結果受人為影響；(4)分析效率低下等。
連續(xù)流合成反應與連續(xù)在線檢測的組合在流動化學應用中是完美結合，有效的在線檢測將對反應體系進行持續(xù)的監(jiān)測和瞬時檢測，包括反應物、瞬態(tài)中間產物和最終產物。在實際應用中，有幾種分析檢測技術如NIR、拉曼光譜、UV，HPLC、GC、MS已經(jīng)成功應用于連續(xù)流動化學反應。歐世盛公司根據(jù)流動化學實際應用需求，在業(yè)界首次推出UV-Vis、NIR、拉曼光譜三款在線檢測器儀器，以適用于制藥、化工領域的在線檢測。
在線UV-Vis檢測器不僅有較好的選擇性和較高的靈敏度，而且對環(huán)境溫度、流動相組成變化和流速波動不敏感。適用于連續(xù)化學中含苯環(huán)和有顏色物質的連續(xù)在線監(jiān)測，但該類檢測器也存在著測定范圍小的弊端。同時目前市場上主要的在線UV-Vis檢測器均采用常規(guī)的汞燈和氘燈，使用壽命僅有xxx小時，不適合長時間在線表征。
歐世盛推出的全新一代在線紫外檢測器，其波長范圍為200~950nm，采用低功耗脈沖氙燈作為光源，其脈沖壽命超過10億次，可連線工作5年以上，1000:1的信噪比，滿足被測樣品更寬的濃度范圍檢測范圍，是一款在流動化學一些特殊應用檢測中，很好的檢測工具。
圖6 在線紫外檢測器及內部光路圖
近紅外光譜技術(NIR)是90年代以來發(fā)展最快、最引人注目的分析技術之一。隨著NIR分析方法的深入應用及發(fā)展，已逐漸在流動化學連續(xù)流檢測中得到認可。由于近紅外光譜儀在常規(guī)光纖中有良好的傳輸特性，且分析速度快、非破壞性、多組分多通道同時測定等特點，成為流動化學在線分析中的一支主力軍。近年來，隨著化學計量學、光纖及計算機技術的發(fā)展，在線近紅外分析技術正在以驚人的速度應用于化工、制藥等在內的許多領域，為科研、生產過程控制提供了一個十分廣闊的使用空間。
近紅外檢測儀主要是由于分子振動的非諧振性使分子振動從基態(tài)向高能級躍遷時產生的，記錄的主要是含氫基團X-H(X=C、N、O)振動的倍頻和合頻吸收。不同團(如甲基、亞甲基，苯環(huán)等)或同一基團在不同化學環(huán)境中的近紅外吸收波長與強度都有明顯差別，NIR光譜具有豐富的結構和組成信息，非常適合用于碳氫有機物質的組成與性質測量。
近紅外光譜儀工作原理是，如果樣品的組成相同，則其光譜也相同，反之亦然。如果我們建立了光譜與待測參數(shù)之間的對應關系(稱為分析模型)，那么只要測得樣品的光譜，通過光譜和上述對應關系，就能很快得到所需要的參數(shù)數(shù)據(jù)。
歐世盛自主研發(fā)的在線近紅外檢測器，其波長范圍1350-2500nm，是被測樣品近紅外特征光譜最為明顯的區(qū)域，適用于更廣的樣品種類，1000:1的信噪比，滿足檢測更寬范圍樣品含量。
圖7 某樣品不同含量近紅外光譜圖
1928年印度科學家拉曼實驗發(fā)現(xiàn)單色入射光透射到物質中的散射光且與入射光不同的光，即拉曼散射，但受到散射光強度低的影響，拉曼光譜經(jīng)歷了30年的應用發(fā)展限制，直到1960年，由于激光技術的興起，拉曼光譜以激光作為光源，光的單色性和強度大大提高，進而使拉曼散射信號強度大大提高，拉曼光譜技術才得以迅速發(fā)展。鑒于每種物質都有其特征的拉曼光譜，利用拉曼光譜可以鑒別和分析樣品的化學成分和分子結構，可進行未知物質的無損鑒定。拉曼光譜技術現(xiàn)已廣泛應用于化工、化學、醫(yī)藥、生命科學等領域，因此在線拉曼光譜將成為流動化學最為重要的在線檢測器之一。
歐世盛自主開發(fā)的在線拉曼光譜，以785nm激光作為光源，有效提高樣品拉曼光譜強度，適用于更小濃度樣品的檢測，波束范圍為100-5500cm-1，是不同被測樣品拉曼特征峰最為豐富的波束范圍，有效擴大了樣品檢測范圍。
圖8 拉曼光譜圖
針對醫(yī)藥化工領域產品的多樣性及檢測儀器不同需求，歐世盛公司提供多種在線監(jiān)測手段，助力實驗室及生產放大工藝實現(xiàn)實時分析數(shù)據(jù)檢測。
3.5 樣品采集模塊
目前流動化學實驗室樣品分析都是由人工定期采集樣品，拿到實驗室用HPLC、GC、MS等常規(guī)檢測手段進行檢測，以判斷流動化學所合成樣品，是否滿足要求。此種方式，存在效率低，誤差大，占用大量人工，耗時耗力，且無法做到檢測結果的溯源。歐世盛公司針對此需求設計開發(fā)了樣品采集器，可與HPLC、GC、MS檢測做到無縫對接，根據(jù)不同收集需求，提供了時間間隔收集、體積收集、與在線檢測器聯(lián)用實現(xiàn)閾值收集、斜率收集等多種收集方式，同時可與高壓恒流輸液泵、微反應器溫度、系統(tǒng)壓力自動調節(jié)、在線檢測器聯(lián)動，為優(yōu)化流動合成結果提供有效的數(shù)據(jù)基礎。樣品采集器的成功應用，能夠在有效提高工作效率的同時降低過程操作誤差，極大減少了人工工作量。
圖9 樣品采集模塊局部圖
3.6 管理系統(tǒng)模塊
流動化學工藝的反應類型有成百上千種，反應條件的設置也極其復雜，一款整體系統(tǒng)管理控制軟件變得至關重要。基于此需求歐世盛推出了一款全新流動化學專用軟件，此軟件采用模塊化、積木搭建模式，用戶可完全根據(jù)自身流動化學工藝應用特點，在軟件中自由搭建流動化學各模塊單元及數(shù)量，包括高壓恒流輸液泵、反應體系加熱制冷裝置、壓力控制模塊，在線檢測模塊，樣品采集模塊等等，同時可通過離線仿真模式，模擬流動化學整個系統(tǒng)工作情況。軟件采用項目管理方式，用戶通過向導，指導用戶一步步搭建流動化學系統(tǒng)，同時通過交互式界面，形象反映出各模塊單元的工作狀態(tài)，如流速、壓力、溫度、檢測圖譜、收集結果等。軟件有兩種工作模式可供選擇，即專業(yè)模式，專家模式等，針對不同用戶需求，如專業(yè)模式，軟件會提供一些基本組建流動化學素材及一些簡單使用案例，用戶可參考其提供信息，熟悉了解流動化學，并逐步開始更加深入的應用；專家模式，提供了系統(tǒng)參數(shù)優(yōu)化方案，通過大數(shù)據(jù)分析協(xié)助用戶提高工藝開發(fā)進程，將流動化學各模可優(yōu)勢發(fā)揮到極致。
4 小結
對傳統(tǒng)工藝的升級迫在眉睫，新工藝的普及利國利民，對當下我國的青山綠水、供給側升級變革有著巨大意義。在這之前，我國的企業(yè)若想做流動化升級，不得不面對歐美幾百萬的設備，這對于絕大多數(shù)的企業(yè)是難以起步的，歐世盛公司的一系列研發(fā)成果改變了這一現(xiàn)狀，開發(fā)出的一系列流動化學實驗室裝備。目前已在國內多家科研院所和龍頭企業(yè)展開應用。作為實驗室流動化學整體解決方案智能制造商，我們的使命是讓我國的中小企業(yè)用負擔得起的成本，用上跟歐美發(fā)達國家企業(yè)同樣專業(yè)的設備，讓我國的醫(yī)藥和化工企業(yè)的工藝升級變得更全面、更徹底！
“上工能濟”---用科技的力量照亮我們的發(fā)展之道，砥礪前行、普惠濟世！
普天同創(chuàng)（深圳)科技有限公司是一家專注于計量測試產品研究、開發(fā)、生產及銷售...
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